Что такое альфа-маннозидоз
Альфа-маннозидоз — наследственная лизосомная болезнь накопления, передающаяся по аутосомно-рецессивному типу и связанная с дефицитом лизосомного фермента, альфа-маннозидазы, синтез которой кодируется геном MAN2B1СБ. Снижение или отсутствие этого фермента вызывает нарушение расщепления и накопление в лизосомах олигосахаридов, в том числе маннозы, что в конечном итоге приводит к повреждению и нарушению функции клеток различных органов и тканей. Альфа-маннозидоз характеризуется системностью клинических проявлений, которые включают в себя тугоухость, умственную отсталость, скелетно-мышечные проявления, огрубление черт лица, снижение иммунитета и др.
Какие симптомы позволяют заподозрить альфа-маннозидоз?
Первые симптомы альфа-маннозидоза, такие как задержка физического и речевого развития и нейросенсорная тугоухость, обычно появляются в детском возрасте. В тяжелых случаях заболевание может привести к смерти в первые годы жизни, хотя при легком или среднетяжелом фенотипах его проявления нарастают постепенно, а диагноз может быть установлен поздно. У взрослых пациентов обычно наблюдается развернутая картина заболевания. Основные проявления альфа-маннозидоза включают в себя изменения лица (гурлерподобный фенотип: высокий лоб, уплощение лица, запавшее переносье, трема зубов, нарушение прикуса, макроглоссия), умственную отсталость, прогрессирующую нейросенсорную тугоухость, поражение скелета (множественные дизостозы, сколиоз, деформация грудины, genu valgus, коксартроз, мышечная слабость), неврологические расстройства (атаксия, внутричерепная гипертензия, умственная отсталость), изменения со стороны органа зрения (косоглазие, катаракта, миопия). У пациентов нередко встречаются поведенческие расстройства и эпизоды психозов, проявляющиеся спутанностью сознания, галлюцинациями, тревогой и депрессией. Психотические нарушения обычно начинаются в период полового созревания.
Иммунодефицит при альфа-маннозидозе
У детей с альфа-маннозидозом часто развиваются рецидивирующие инфекции (в частности, обострения экссудативного среднего отита), что связывают с ослаблением иммунитета, характерным для этого заболевания. Возможной причиной иммунодефицита считают взаимодействие олигоманнозидов, содержащих 5 и 6 остатков маннозы, с рецепторами интерлейкина (ИЛ)-2 и нарушение ИЛ-2 зависимого иммунного ответа. В исследовании было показано снижение титров защитных антител против столбнячного и дифтерийного токсинов и полиовируса у детей с альфа-маннозидозом после вакцинации по сравнению со здоровыми детьми, подобранных по полу и возрасту.
Дифференциальная диагностика: альфа-маннозидоз vs мукополисахаридоз
Гурлерподобный фенотип, поражение опорно-двигательного аппарата, органов зрения и слуха типичны не только для альфа-маннозидоза, но и мукополисахаридозов различных типов. При тяжелой форме мукополисахаридоза II типа отмечается также поражение центральной нервной системы, проявляющееся задержкой психомоторного и речевого развития и умственной отсталостью. Поражение опорно-двигательного аппарата при мукополисахаридозах I, II и VI типов проявляется тугоподвижностью и контрактурами суставов (в большей степени ухудшается разгибание), деформацией кистей («когтистая лапа») и позвоночника (кифоз, сколиоз), воронкообразной грудной клеткой, недоразвитием таза, дисплазией головок бедренных костей и вальгусным положением шейки бедренной кости. В целом эти изменения развиваются раньше и более выраженные, чем при альфа-маннозидозе. Тем не менее для установления диагноза целесообразно проводить соответствующие лабораторные исследования. Сегодня самым доступным и информативным методом диагностики считается измерение активности лизосомного фермента альфа-маннозидазы в сухих пятнах крови. Снижение активности этого фермента является критерием диагноза альфа-маннозидоза и основанием для молекулярно-генетического исследования, позволяющего выявить гомозиготные или компаунд-гетерозиготные варианты гена MAN2B1.
Прогноз для жизни при альфа-маннозидозе
При тяжелой форме альфа-маннозидоза пациенты умирают в раннем детском возрасте, однако чаще отмечается менее тяжелое течение заболевания, а больные доживают до старшего возраста, однако большинство взрослых пациентов являются нетрудоспособными и в той или иной степени зависимыми от родственников, прежде всего вследствие умственной отсталости.
Патогенетическая терапия альфа-маннозидоза
Основа патогенетического лечения лизосомных болезней накопления, в том числе болезни Гоше, мукополисахаридозов I, II, IV и VI типов, болезней Фабри и Помпе — пожизненное применение рекомбинантных препаратов соответствующих ферментов. Существует рекомбинантный препарат человеческой альфа-маннозидазы, предназначенный для ферментнозаместительной терапии альфа-маннозидоза, который в клинических исследованиях продемонстрировал значительное снижение содержания олигосахаридов и стабилизацию показателей функциональной активности пациентов.