Гиперфосфатазии с нарушением интеллектуального развития (синдром Мабри)
Синдром Мабри — крайне редкие аутосомно-рецессивные наследственные болезни обмена веществ, относящиеся к группе нарушений гликозилирования. Выделяют 6 типов гиперфосфатазии, имеющих сходные симптомы, однако при этом клинические проявления могут широко варьировать. Для всех типов характерна триада Мабри: задержка психоречевого развития с формированием нарушения интеллектуального развития, судороги и стойкое повышение концентрации щелочной фосфатазы крови. Для 1-го и 2-го типов характерно наличие специфического лицевого фенотипа (гипертелоризм глаз, широкое переносье и кончик носа, вздернутая верхняя губа, крупные мочки ушей), брахителефалангии (укорочение дистальных фаланг пальцев) с гипоплазией ногтей и множественных врожденных пороков развития, таких как атрезия ануса, болезнь Гиршпрунга, расщелина неба, врожденный гидронефроз, мегауретер и пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Тип 4 сопровождается врожденными пороками развития головного мозга: гипоплазией червя мозжечка, аномалиями мозолистого тела. В основе патогенеза мультисистемного поражения при гиперфосфатазии лежит нарушение биосинтеза гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ) — сложного гликолипида, который закрепляет многие белки (в том числе щелочную фосфатазу) на поверхности клетки. Невозможность щелочной фосфатазы полноценно прикрепиться к мембране приводит к секреции ее в кровоток и гиперфосфатазии. Дефект синтеза ГФИ также нарушает сортировку и транспорт других мембранных белков во многих типах клеток, включая нейроны, в результате чего нарушается процесс органогенеза, и формируются врожденные пороки развития.
Описание клинического случая гиперфосфатазии с нарушением интеллектуального развития
Мальчик Р. в возрасте 8 месяцев впервые был госпитализирован в отделение общей и плановой хирургии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с жалобами на задержку психомоторного развития и множественные врожденные пороки. По данным ультразвукового скрининга на 20-й неделе беременности выявлены гидронефроз обеих почек, двусторонний мегауретер. Роды первые, на 40-й неделе, самостоятельные; масса тела при рождении 3030 г, длина тела 52 см, оценка по шкале Апгар 6/8 баллов. При рождении состояние ребенка было тяжелым за счет дыхательной недостаточности, развития острой кишечной непроходимости; на протяжении 1 месяца находился на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). С 1 месяца жизни отмечались хронические запоры, выявлены множественные врожденные пороки развития: болезнь Гиршпрунга, ректосигмоидная форма; правосторонний крипторхизм; двусторонний обструктивный мегауретер с эктопией устьев мочеточников.
При осмотре в стационаре обращало на себя внимание очень низкое физическое развитие (рост -3,79 SD, масса тела к росту -1,61 SD); задержка моторного развития (голову не держит, переворачивается, не садится, не встает), задержка психоречевого развития (экспрессивная речь представлена вокализациями, гулением); диффузная мышечная гипотония; множественные стигмы дизэмбриогенеза. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровня щелочной фосфатазы до 1791 Ед/л при норме 50‒350 Ед/л. Ультразвуковое исследование (УЗИ) почек: признаки мегауретера с двух сторон (D>S); избыточное заполнение мочевого пузыря. УЗИ органов мошонки: признаки крипторхизма справа (брюшная форма), кисты семенного канатика слева. Экскреторная урография: рентгенологическая картина уретерогидронефроза справа со снижением функций, пиелоэктазии слева, незаращения дужек в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. На основании клинической картины у ребенка заподозрена гиперфосфатазия с нарушением интеллектуального развития. Диагноз подтвержден секвенированием полного экзома — выявлен ранее описанный патогенный миссенс-вариант c.1022C>A в гетерозиготном состоянии, а также ранее не описанный, вероятно патогенный вариант c.103_110del, приводящий к сдвигу рамки считывания. Варианты были валидированы методом секвенирования по Сэнгеру, проведен семейный сегрегационный анализ: родители являются гетерозиготными носителями.
Следует отметить, что на данный момент специфической терапии синдрома Мабри не разработано. Ввиду высокой клинической гетерогенности описанных в литературе случаев однозначно спрогнозировать развитие заболевания для представленного пациента затруднительно. По данным литературы, продолжительность жизни может быть снижена до 20-30 лет за счет развития рефрактерной эпилепсии, а также тяжести симптомов, обусловленных врожденными пороками развития.
Выводы на основании описания клинического случая гиперфосфатазии с нарушением интеллектуального развития
Полученные данные о клинической картине, лабораторных и инструментальных исследованиях у представленного пациента позволяют расширить знания о фенотипическом спектре гиперфосфатазии и подчеркнуть трудности дифференциальной диагностики этого заболевания. Диагностика редкого наследственного заболевания методом высокопроизводительного секвенирования с дальнейшей валидацией методом секвенирования по Сэнгеру позволяет установить диагноз, скорректировать тактику лечения, уточнить прогноз и осуществить профилактику повторных случаев рождения больных детей для каждой конкретной семьи.